Prediktiva biomarkörer ska ge bättre behandlingar inom prostatacancer

Prostatacancer är Sveriges vanligaste cancerform bland män. Genom att undersöka biomarkörer bland patienter med spridd prostatacancer, vill forskaren Johan Lindberg och hans kollegor i studien ProBio kunna erbjuda den mest effektiva behandlingen till varje patient och samtidigt minska onödigt lidande och biverkningar.

– Generellt inom cancer vet vi att det är subpopulationer av patienter som har nytta av en viss behandling. Det som brukar kallas för ”personalized medicine” har samtidigt kommit olika långt för olika sjukdomar.

Inom prostatacancer finns det behov av att försöka hitta nya behandlingsprediktiva biomarkörer för att kunna förstå vilken behandling som fungerarar bäst för en enskild patient, berättar Johan Lindberg som är forskare vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik vid Karolinska Institutet.

Möjlighet att individanpassa cancerbehandlingar

Bakgrunden till studien ProBio är att många patienter med spridd prostatacancer får samma behandling trots att nyttan varierar mellan olika individer. I studien försöker forskarna därför att undersöka effekten av olika behandlingar med målet att förbättra den progressionsfria överlevnaden bland patienter.

Så går det till

I ProBio lämnar alla patienter blodprov och i vissa fall också vävnadsprov. Blodproven används sedan för analyser av cirkulerande tumör-DNA (ctDNA). Alla människor har så kallat cell-fritt DNA i plasma som kommer från celler som har dött. Hos patienter med cancer kommer en del av cell-fritt DNA från cancercellerna och det är detta som kallas ctDNA.

I samarbete med Clinical Genomics på SciLifeLab i Stockholm görs sekvenseringar av ctDNA. Forskargruppen har utvecklat sin egen mjukvara för genetiska analyser som sedan används för att identifiera biomarkörsignaturer.

Inom ProBio-studien utvärderas biomarkörsignaturerna utifrån att studiedeltagarna randomiseras till en viss behandling. Patienter inom studien erbjuds antingen standardbehandling, där läkaren bestämmer behandling eller annan behandling som då baseras på deltagarens identifierade biomarkörer.

Forskarna följer sedan deltagarna över tid för att förstå vilka behandlingar som fungerar bäst beroende på patienternas olika genetiska variationer (biomarkörsignaturer). Utifrån den kunskapen är förhoppningen att både kunna förutse och erbjuda den bästa behandlingsformen utifrån patienternas genetiska förutsättningar.

– Utvärderingen av biomarkörsignaturerna är studiens motor. Vi arbetar förstås utifrån ett väl genomarbetat statistiskt ramverk. Om en biomarkörsignatur leder till signifikant förbättrade behandlingsresultat så kommer vi publicera den och eventuellt också validera den i en uppföljningsstudie, berättar Johan Lindberg.

Biobanken en viktig förutsättning

En viktig aspekt inom ProBio-studien har varit samarbetet med Karolinska Institutets (KI) Biobank. Infrastrukturen och logistiken som har byggts upp där har varit avgörande för att löpande kunna hantera men också analysera inkomna prov kopplade till remisser från de olika studiedeltagarna. Infrastrukturen har använts både för ProBio och andra studier som Johan varit involverad i, som exempelvis tarmcancer-studien ALASCCA.

– Det essentiella samarbetet mellan forskare och en bra lokal biobank för att hantera prov, det är A och O skulle jag säga. Klassisk forskning är retrospektiv och har inte behov eller krav på veckovis leveransstöd. Men i ProBio-studien arbetar vi nästan som ett rutindiagnostiskt labb. Eftersom det här är en prospektiv randomiserad klinisk studie behöver vi få ut rapporter i tid varje vecka för att patienterna ska kunna randomiseras, där har KI biobank varit helt avgörande, förklarar Johan Lindberg.

Från forskning till klinisk implementation

Arbetet inom ProBio har fått betydelse även utanför själva studien. När PARP-hämmaren Olaparib godkändes för användning under 2022 fanns det enligt Johan Lindberg inte något fullgott tillgängligt test i Sverige för att identifiera de patienter som hade en inaktivering av genen BRCA2 och därför kan behandlas med läkemedlet. De genetiska analyser som användes var helt enkelt inte optimerade för att hitta specifika somatiska förändringar i genen BRCA2, vilket gjorde att patienter som hade kunnat behandlas med Olaparib inte alltid upptäcktes.

I nära dialog med två molekylärbiologer vid Karolinska Universitetssjukhuset som Johan Lindberg tidigare samarbetat med, kunde han under 2023 framgångsrikt etablera genpanelerna från ProBio-studien vid patologenheten på sjukhuset. Samarbetet har gjort att prov idag kan analyseras och patienter från hela Sverige som har nytta av läkemedlet kan upptäckas i tid.

– Det här var jag jättestolt över när vi väl fick till det, för det var väldigt mycket jobb att få ihop. Idag tar vi emot prov från hela landet och varje vecka får vi in nya prov som vi analyserar och svarar ut.

Stor betydelse för enskilda patienter

Även om inte alla patienter med spridd prostatacancer kan behandlas med just Olaparib, är det ett tydligt exempel på effekten av precisionsmedicin där läkemedlet enligt Johan Lindberg innebär en väldigt stor skillnad för de individer som kan använda PARP-hämmaren.

– Ibland i våra tester får vi in prov som inte innehåller cancer-DNA, då begär vi in en vävnadsbit för att komplettera analysen. Analyserna går som förväntat, cirka 7 procent av patienterna som vi undersökt har haft mutationer som gör att de kan få behandling med PARP-hämmare. För just de patienterna är det verkligen som dag och natt, för de befinner sig i slutet av sin behandling och kan plötsligt få en supereffektiv behandling som kan förlänga deras liv med flera år, förklarar Johan Lindberg.

Vikten av tålamod

Trots framgångarna för ProBio-studien har det inte alltid gått spikrakt uppåt när Johan och hans kollegor genomfört sina analyser i jakten på biomarkörer och ökad kunskap kring olika behandlingsformer.

– Jag har lärt mig att det är viktigt med tålamod. När vi gjorde tester på patienter från Sankt Görans sjukhus, då testade den första patienten positivt, men sen kom väldigt många som testade negativt. När sedan 50–60 patienter i följd testade negativt, då började jag få frågande samtal om att det måste vara något fel på testningen. Men sen på slutet kom plötsligt flera positiva svar, berättar Johan Lindberg innan han fortsätter:

– Det är också det som är grejen när man ”jagar sällsynta fåglar”, vilket ofta är fallet inom precisionsmedicin. Vi talar om en liten del av patienterna som ska ha en viss behandling, då kommer de positiva testsvaren att fördela sig slumpmässigt över tid helt enkelt.