Kliniska prövningar av humanläkemedel (CTR)
Den 31 januari 2022 startade tillämpningen av den nya EU-förordningen om kliniska läkemedelsprövningar (EU 536/2014), även kallad CTR (Clinical Trials Regulation). I Sverige påverkar detta även processen för biobanksansökan vid klinisk prövning.
Ansökan enligt det nya regelverket (EU 536/2014) skickas in via EU-portalen CTIS (Clinical Trials Information System). Om den kliniska prövningen är planerad att utföras i flera EU-länder görs en gemensam bedömning av de involverade länderna. I Sverige bedöms ansökan gemensamt av Läkemedelsverket och Etikprövningsmyndigheten samt av RBC i de fall den innefattar humanbiologiska prov och i de fall Biobankslag (2023:38) behöver tillämpas.
RBC lämnar yttrande till Etikprövningsmyndigheten gällande invändningar i försökspersonsinformation och informerat samtycke och till Läkemedelsverket gällande övriga frågor för de studier där berörd biobank har givit RBC detta uppdrag.
I dagsläget har RBC uppdrag från samtliga regionala biobanker vilket betyder att RBC kommer att granska dokumentation som rör biologiska prov och lämna yttranden för samtliga ansökningar där nytagna prov inrättas i en regional biobank och där befintliga prov utlämnas ifrån, kvarstår i eller inrättas i en regional biobank. RBC:s yttrande vägs sedan in i den kompletteringsbegäran som skickas till sponsor. Granskningen resulterar i ett nationellt beslut som tillgängliggörs i CTIS av Läkemedelsverket.
För mer information om ansökan enligt EU-förordningen, CTR, gå till Läkemedelsverkets webbplats.
Dokumentation för ansökan om klinisk prövning
I de fall ansökan om klinisk prövning innefattar humanbiologiska prov rekommenderas dokumentet ”Följsamhet med regler för hantering av biologiska prov”. Dokumentet är ett hjälpmedel för att beskriva hantering av biologiska prover och kan laddas upp tillsammans med ansökan i CTIS. Dokumentet är en svensk motsvarighet till det engelska dokumentet ”Compliance with applicable rules for biological samples” och har tagits fram av Etikprövningsmyndigheten, Läkemedelsverket och Biobank Sverige, du kan ladda ner dokumentet här.
Det finns även en mall för försökspersonsinformation som är anpassad efter CTR och som tagits fram av Kliniska Studier Sverige:
Ladda ner mall (information till försöksperson)
Övergångsregler och överföring av pågående kliniska prövningar
Övergångsregler
Från och med 31 januari 2023 går det inte längre att ansöka om tillstånd till klinisk prövning av läkemedel enligt det gamla EU-direktivet (2001/20/EG)/nationell lagstiftning.
Om du dock redan har en beslutad etikansökan:
Ansök om tillgång till prov med blankett L1.1 och/eller L1.2 för biobanksansökan. Du hittar blanketterna på biobanksverige.se/dokument.
Överföring av prövning till CTR ”transitional trials” och efterföljande uppdatering av biobanksavtal
Information om överföring av prövningar till CTR
Pågående kliniska prövningar som beviljats enligt EU-direktivet (2001/20/EG)/nationell lagstiftning får fortsätta men måste innan den 31 januari 2025 ha överförts till CTIS och CTR för att få fortsätta även efter detta datum.
Observera att all information till försökspersoner ska vara korrekt gällande ansvaret för den kliniska prövningen. Sponsor är ansvarig för att bedöma om dokumentationen behöver uppdateras samt om en väsentlig ändring behöver göras.
Exempel prövarinitierade kliniska prövningar:
Samma organisation företräder den kliniska prövningen gentemot tillståndsgivande myndigheter dvs. forskningshuvudman i tidigare beviljad etikansökan är samma organisation som ansöker som sponsor i CTIS vid överföring av studien till CTR. I detta fall behöver inte befintligt biobanksavtal uppdateras i samband med överföringen.
Exempel företagsinitierade kliniska prövningar:
Innan CTR började tillämpas kunde en klinisk prövning av läkemedel ha en forskningshuvudman (med huvudansvarig/nationell koordinerande prövare) som ansökte om etiktillstånd från Etikprövningsmyndigheten och tillgång till prov från biobanken/RBC och en sponsor som ansökte om tillstånd för klinisk prövning från Läkemedelsverket. Med CTR slopas begreppet forskningshuvudman samt huvudansvarig/nationell koordinerande prövare och sponsor blir därmed i stället ansvarig för hela prövningen. I dessa fall behöver biobanksavtalet uppdateras och sponsorn anges som ansvarig istället för huvudansvarig/nationell koordinerande prövare.
Uppdatering av biobanksavtal efter överföring av prövning till CTR:
Sponsor ska skicka en begäran om uppdatering av biobanksavtal till: kliniskaprovningar@biobanksverige.se i samband med att överföringen av prövningen till CTR har blivit godkänd. Begäran ska innehålla aktuellt EU-prövningsnummer samt samtliga tidigare godkända biobanksavtal. RBC meddelar aktuella biobanker om uppdateringen av biobanksavtalet.
Materialöverföringsavtal (MTA) där signerande parter inte har ändrats, t.ex. signerade av ansvarig biobank och sponsor, behöver inte uppdateras.
Särskilda övergångsregler i Biobankslag 2023:38 för kliniska läkemedelsprövningar
Observera att den upphävda biobankslagen gäller fortfarande för vissa kliniska läkemedelsprövningar fram till 31 januari 2025. Följande prövningar är berörda:
- När senaste ansökan till Läkemedelsverket lämnades in före 31 januari 2022 gäller den upphävda biobankslagen.
- När senaste ansökan till Läkemedelsverket lämnades in mellan 31 januari 2022 och 31 januari 2023 kan sponsor välja att begära att den upphävda lagen ska tillämpas.
Begreppet ansökan innefattar både initial ansökan, väsentlig ändring och överföring till CTR.
För mer information
Se texten om Särskilda övergångsregler för kliniska läkemedelsprövningar
Kontakta oss gärna för rådgivning i ert specifika fall.
Då biobanksprov ingår
Biobanksansökan
Biobanksansökan krävs för de studier där nyinsamlade prov ska inrättas i och/eller befintliga prov utlämnas ifrån eller kvarstå i en regional biobank. Biobanksansökan skickas då in till Regionalt biobankscentrum (RBC) samma dag som del II av ansökan skickas in via CTIS.
Ett RBC granskar biobanksansökan parallellt med ansökan om klinisk prövning och sponsorn ges möjlighet att åtgärda RBCs eventuella invändningar gällande biobanksansökan under pågående tillståndsprocess vilket gör att biobanksansökan kan godkännas snabbare efter beslut om tillstånd för klinisk prövning av läkemedel.
Läs mer om ansökningsprocessen för tillgång till prov nedan under rubriken – ”Process för biobanksansökan vid klinisk läkemedelsprövning”.
Nyinsamlade biobanksprov
Vävnadsprov som tas samtidigt som vårdprov definieras oftast som “befintliga vårdprov” även om de är nytagna i samband med prövningen. I de fall den kliniska prövningen av läkemedel omfattar nyinsamlade biobanksprov behöver det alltid stå klart vem som ska vara ansvarig biobankshuvudman.
Om sponsor inte har en egen biobank i Sverige och önskar använda regionens biobank rekommenderas att prov inrättas i en ansvarig biobank även om provinsamlingen sker i flera regioner. Sponsor är ansvarig att tidigt i processen kontakta en biobank i någon av de ingående regionerna med förfrågan om att ta ansvar för provsamlingen.
Om sponsor har en registrerad biobank i Sverige, eller om prov ska inrättas i en annan icke-regional biobank, ska regioner där nyinsamlade biobanksprov tas meddelas att de inte ska vara ansvarig biobank för dessa prov, utan att de ska inrättas hos en annan huvudmans biobank. Detta görs genom att dokument T7a fylls i, signeras av biobanksansvarig och skickas till biobankssamordnaren i varje berörd region i god tid innan provinsamling påbörjas.
Befintliga biobanksprov
Om biobanksansökan omfattar befintliga patologi/cytologiprov ska de lokala patologiverksamheterna kontaktas för att stämma av förhållandena i aktuell prövning och om de har några invändningar mot studien. Kontaktuppgifter hittas på Biobank Sveriges tjänstekarta under rubriken ”Studiekoordinatorer patologi”: https://biobanksverige.se/forskning/tjanstekarta/. Ofta är det en fördel att den lokala prövaren tar kontakt med patologiverksamheten i sin region då denna känner till de lokala förhållandena i studien
Parallellt med ansökan om klinisk prövning kommer en patolog göra en nationell rimlighetsbedömning. Sponsorn ges möjlighet att åtgärda eventuella invändningar ifrån patolog under pågående tillståndsprocess vilket gör att biobanksansökan kan godkännas snabbare efter beslut om tillstånd för klinisk prövning av läkemedel.
I rimlighetsbedömningen bedöms om:
- önskad mängd material är rimlig i förhållande till de analyser som ska genomföras
- valet av material är lämpligt för de analyser som ska göras
- den totala mängden material inte överstiger de nationella bedömningskriterierna som tagits fram i samarbete med Svensk Förening för patologi (SvFP): Från biopsier (små material) som finns arkiverat i en vårdprovsamling bedöms maximalt 40µm totalt rimligt att fördela på samtliga analyser, förutsatt att materialet är tillräckligt. Från operationsmaterial (större material) som finns arkiverat i en vårdprovsamling bedöms maximalt 3–5 snitt (4µm) per analys (max 2 snitt per IHC markör/analys (ett back-up snitt per markör)) och 30µm för DNA-extraktion som rimligt.
Observera att mängden material i kriterierna inte på något sätt kan garanteras. Gällande biopsier finns sällan denna mängd ens kvar i en befintlig kloss efter att snitt är tagna för vård och diagnostik.
Om materialet är möjligt att få tillgång till i aktuella regioner bedöms alltid av berörd biobank. Biobanksansökan godkänns av biobanksansvarig efter tillstånd för klinisk prövning eller prestandastudie och efter tillstyrkande av berörd provsamlingsansvarig. Efterfrågat material kan endast utlämnas under förutsägning att tillräckligt mycket material avseende typ och mängd kvarlämnas i vårdprovsamlingen för patientens eventuella framtida vård, diagnostik och behandling.
För mer information, se bedömningsunderlag TY4. Yttrande rimlighetsbedömning.
Process för biobanksansökan vid klinisk läkemedelsprövning
Inför biobanksansökan – regional biobank
- Kontakta RBC tidigt i processen, gärna redan i planeringen av studien, för rådgivning gällande biobanksansökan på: kliniskaprovningar@biobanksverige.se
- a) Ansvarig biobank tillhör en region – Fyll i biobanksblanketten T1.1. Om ansökan innehåller befintliga prov så ska även blanketten L1a och/eller L1b fyllas i.
b) Ansvarig biobank tillhör inte en region – Nyinsamlade prov kan inrättas direkt i den ansvariga biobanken och ingen biobanksansökan behöver skickas till RBC. Om befintliga prov behöver utlämnas från en regions biobank behöver blanketten L1a och/eller L1b fyllas i. - Skicka in osignerad biobanksansökan till: kliniskaprovningar@biobanksverige.se samtidigt som ansökan om klinisk prövning av läkemedel registreras i CTIS.
Alla blanketter finns på Biobank Sveriges dokument-sida under rubriken ”Forskning – Mallar för kliniska prövningar”.
Bedömning
- RBC validerar och bedömer biobanksansökan. Om biobanksansökan omfattar befintliga patologi/cytologiprov kommer även patolog göra rimlighetsbedömning.
Observera: RBC kommunicerar direkt med sponsor (eller den som representerar sponsorn genom att skicka in biobanksansökan) gällande biobanksansökan. All kommunikation gällande ansökan om klinisk prövning görs via Läkemedelsverket alternativt Etikprövningsmyndigheten.
Yttrande
- RBC anger yttrande gällande biobanksansökan i dokumentet TY5 (RBCs utredningsrapport) och skickar till sponsor via e-post tillsammans med sista datum för svar.
- Om befintliga prov ska utlämnas förbereder RBC utlämningsblankett (T1.2) och skickar till sponsor för eventuell komplettering tillsammans med yttrandet.
- Sponsor anger sitt svar på RBC:s yttrande i dokumentet TY5 och skickar tillbaka till RBC.
Slutbedömning
RBC skickar ut finala biobanksansökningsblanketter tillsammans med TY5 som innehåller slutbedömning och instruktioner för godkännande av biobanksansökan.
Godkännande
Observera att biobanksansökan godkänns av biobanksansvarig efter tillstånd för klinisk prövning och efter eventuellt tillstyrkande av berörd provsamlingsansvarig (om befintliga prov ingår). Om beslutande biobanks region tillämpar ”wet ink” signering ska sponsor skicka in samtliga undertecknade biobanksansökningar till beslutande biobank/biobanker enligt instruktioner i TY5. avseende biobanksansökan vid klinisk prövning för beslut av behörig företrädare för biobanken. Många biobanker tillämpar istället elektronisk signering vilket i så fall framgår i TY5.
- Övrig dokumentation behöver inte skickas utan har redan skickats till berörd biobank av granskande RBC.
- Om några förändringar görs i biobanksansökan efter att granskningen är slutförd måste detta tydligt meddelas i ett separat följebrev till den ansvarige som slutgiltigt ska godkänna ansökan, vilket kommer att medföra en förlängd tid innan beslut kan fattas.
- Observera att biobanksavtalet träder i kraft först efter att ansökan och eventuella bilagor undertecknats av sponsor samt godkänts och undertecknats av behörig företrädare för biobanken.
Ändringsansökningar
Om en ansökan om väsentlig ändring görs för en klinisk prövning och om ändringen berör tidigare godkänt biobanksavtal (exempelvis förändringar i studiedesignen som påverkar information i biobanksavtalet, byte av sponsor, byte av prövare, tillägg av site, fler prov eller nya provtyper*) behöver en ändringsansökan av biobankavtalet skickas till RBCs gemensamma kontaktväg vid kliniska prövningar (kliniskaprovningar@biobanksverige.se).
Om det gäller ett biobanksavtal som upprättats för en klinisk prövning innan den skickades in i CTIS (upprättat på blankett L1 eller N1a) ska en kopia av det tidigare godkända och signerade biobanksavtalet biläggas ändringsansökan (detta för att snabba på och underlätta handläggningen).
Blanketter för ändringar av tidigare godkände biobanksansökningar vid kliniska prövningar av läkemedel
- För pågående avtal som är upprättade enligt den tidigare Multicenterprincipen (på blankett N1a, T1/T1a/T1c) ska blankett N2 användas för ändringsansökningar.
- För alla andra pågående avtal ska blankett T1.3 användas för ändringsansökningar.
Samtliga blanketter finns tillgängliga på sidan med alla dokument.
* Notera att det kan finnas andra väsentliga ändringar som berör godkänt biobanksavtal.
Det kan också finnas ändringar som kan räknas som icke väsentliga ändringar för den kliniska prövningen men som måste rapporteras in till RBC t.ex. ökat antal försökspersoner i Sverige och förlängd provtagningsperiod för den kliniska prövningen i Sverige.
Frågor och svar
1. Hur hanteras biobanksansökan i tillståndsprocessen enligt CTR?
- I Sverige samordnas bedömning av ansökan om klinisk prövning mellan Läkemedelsverket och Etikprövningsmyndigheten (EPM), etiktillståndet ingår i tillståndet för den kliniska prövningen.
- Läkemedelsverket, kommer i de fall biobanksprov ska ingå in den kliniska prövningen (och om det finns skäl för det), skicka ansökan om klinisk prövning till berörd biobank för yttrande. När regionen är huvudman för berörd biobank kommer RBC att lämna yttrandet. RBCs yttrande berör biobankslagen samt i de fall prövningen omfattar befintliga prov inom klinisk patologi kommer även en rimlighetsbedömning av en patolog.
För mer information gällande EU-förordningen om kliniska prövningar av humanläkemedel se Läkemedelverkets hemsida: Kommande prövningsförordning EU 536/2014 | Läkemedelsverket (lakemedelsverket.se)
2. När ska en biobanksansökan skickas till RBC samtidigt som ansökan i CTIS?
- En biobanksansökan ska ALLTID skickas till RBC om en regional biobank kommer vara ansvarig för biobanksprov i studien och provsamlingen inrättas där. Detta gäller för både nyinsamlade och befintliga prov. En biobanksansökan ska också ALLTID skickas till RBC om sponsorn behöver tillgång till befintliga prov som finns sparade i en regions biobank.
3. När ska en biobanksansökan inte skickas till RBC?
- Om prov som samlas in inte räknas som biobanksprov utan faller under undantagsregeln (prov som analyseras inom nio månader från provtagningstillfället och förstörs omedelbart efter analysen).
- Om endast privata kliniker deltar i studien.
- Om sponsorn har en egen biobank som ska vara ansvarig för prov och prov endast nyinsamlas (dvs. inga befintliga prov). I detta fall kan biobanksansvarig för sponsorns biobank inrätta provsamlingen.
OBS! Du hittar fler frågor och svar på vår sida för kliniska prövningar
Kontakta oss för frågor
kliniskaprovningar@biobanksverige.se